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REACTing, c'est le nom du consortium de chercheurs qui dirige l'essai Discovery chargé de trouver un traitement anti-Covid-19. Notre enquête interroge notamment le rôle de son président, Yazdan Yazdanpanah, qui a montré un attrait particulier pour l'une des molécules testées, le remdésivir, produite par le laboratoire Gilead.

Voilà plusieurs semaines qu'on l'attend avec impatience. Le verdict de l'essai clinique Discovery qui doit déterminer notre traitement contre le Covid-19 risque d'arriver après la bataille, mais le gouvernement lui confère toujours le rôle du juge de paix. Ce dernier a en effet mis un point d'honneur à s'en remettre à ses résultats : Emmanuel Macron a par exemple annoncé les attendre pour... le 14 mai, de même qu'Édouard Philippe a tenu une conférence de presse le 19 avril avec Florence Ader, l'infectiologue qui coordonne l'étude, afin qu'elle en expose le fonctionnement.

Mais la relation entre notre gouvernement et cet essai clinique ne se limite pas à cela. Sur les dix membres du Conseil scientifique installé par le chef de l'Etat, huit sont liés au consortium de chercheurs qui supervise Discovery : REACTing. Le gouvernement a donc acté de remettre non seulement sa politique sanitaire mais aussi son choix futur de traitements au même réseau de chercheurs.

L'étude Discovery doit nous donner un avis objectif et indépendant sur les traitements à utiliser. Mais d'où vient le choix des molécules testées lors de l'essai Discovery ? S'il est présenté comme impartial, car établi sous l'égide de l'OMS, notre enquête montre que Yazdan Yazdanpanah, président de REACTing qui coordonne Discovery, a lui-même participé à superviser les recherches de traitement de l'OMS. Elle montre par ailleurs chez lui un attrait pour une molécule : le remdésivir. Ce qui interroge quand on a connaissance des liens d'intérêts qu'il a avec le laboratoire américain qui la fabrique, Gilead*.

REACTING, L'AUTRE NOM DU CONSEIL SCIENTIFIQUE
Reprenons depuis le départ. Si l'on présente Discovery comme européenne, elle est avant tout un pur produit de la recherche médicale française. Bien que son nom ne l'indique pas (REsearch and ACTion targeting emerging infectious diseases), REACTing est une initiative hexagonale diligentée en juin 2013 par l'Inserm et Aviesan, l'alliance pour la recherche scientifique dirigée alors par Yves Lévy (dont nous avons évoqué par le passé les rapports conflictuels avec Didier Raoult). Yves Lévy a créé REACTing avec Jean-François Delfraissy, président du Conseil scientifique Covid-19. Quant à Yazdan Yazdanpanah, qui est membre des deux structures censées éclairer nos gouvernants (le Conseil scientifique ainsi que le Comité analyse, recherche et expertise), il est donc président de REACTing.

Mais Jean-François Delfraissy et Yazdan Yazdanpanah sont loin d'être les seuls représentants de REACTing au sein du Conseil scientifique, comme les CV de ses membres nous l'indiquent. Laëtitia Atlani Druault, l'anthropologue du Conseil scientifique, est membre fondatrice de REACTing, et fait partie de son comité d'organisation. Elle pilote par ailleurs l'un des vingt projets sélectionnés par le consortium pour lutter contre l’épidémie. Daniel Benamouzig, l'autre représentant des sciences sociales au Conseil scientifique, dirige aussi l'un des projets de REACTing. Tout comme Denis Malvy, qui gère le projet baptisé "Coverage". Ou bien Bruno Lina, qui supervise Discovery aux côtés de Florence Ader. Arnaud Fontanet est membre du comité d'organisation de REACTing. Lila Bouadma est réanimatrice à l’hôpital Bichat, l'un des centres où se déroule Discovery, et a signé une étude au nom de REACTing. Au sein du Conseil scientifique, il apparaît donc que seuls Pierre Louis Druais et Simon Cauchemez n'ont pas de liens directs avec le consortium.

Jean-François Delfraissy, le 5 mars dernier à l’Élysée

De quoi placer toutes ces têtes pensantes en position de juge et partie ? Interrogé par Marianne, le président du Conseil scientifique Jean-François Delfraissy relativise : "Certains membres ne font pas parties de REACTing. Les membres du Conseil scientifique ne sont jamais intervenus sur la question des traitements, hormis via notre avis concernant la conduite de la recherche en situation d'urgence." Cet "avis" n'est pourtant pas anodin puisqu'il a accompagné celui du Haut Conseil de la santé publique (HCSP) du 23 mars, ayant conduit à formuler la politique gouvernementale toujours en vigueur sur la réglementation des traitements. Reste surtout que si Discovery n'a toujours pas rendu son verdict, ce sont les molécules actuellement testées dans le cadre de cet essai qui sont autorisées en France, dans un usage dit "compassionnel", c'est-à-dire sans effet clinique prouvé. Yazdan Yazdanpanah le prévoyait le 12 mars en présentant l'étude : "Nous n'excluons pas la possibilité de recours à l'usage compassionnel de ces traitements". Comment a été décidée l'autorisation des molécules de Discovery, dans cet usage compassionnel ? Nous expliquions récemment que Christian Chidiac, en tant que président de la commission spécialisée "maladies infectieuses et maladies émergentes" au sein du HCSP, a sans doute joué un rôle important. Rappelons que Christian Chidiac est chef de service à l’hôpital la Croix-Rousse de Florence Ader, l'infectiologue qui dirige Discovery, et sujet à d'importants liens d'intérêts avec Gilead, qui fabrique l'une des molécules testées dans Discovery : le remdésivir.

LE CHOIX DÉLICAT DES MOLÉCULES TESTÉES
Mais quelles sont les autres molécules testées dans Discovery, et quel rôle ont bien pu jouer les membres de REACTing au Conseil scientifique sur le choix de celles-ci ? Hormis le remdésivir, on retrouve le kaletra (une association lopinavir-ritonavir), et ce médicament associé à un interféron. D'abord écartée, l'hydroxychloroquine a été intégrée le 22 mars dernier, mais sans l'antibiotique azithromycine.

Interrogé, Yazdan Yazdanpanah, président de REACTing et membre du Conseil scientifique, explique à Marianne que le consortium n'a pas choisi les molécules testées : "Le choix des médicaments, ce n'est pas du tout nous qui l'avons fait. Nous nous sommes basés sur le choix de l'OMS et les molécules déjà utilisées pendant les autres épidémies." Un infectiologue parisien contredit cette hypothèse auprès de Marianne : "L'argument consistant à dire “ce n'est pas nous, c'est l'OMS” n'enlève rien au fait que les membres du consortium REACTing avaient la souveraineté sur le choix des molécules."

Yazdan Yazdanpanah.

Finalement, est-ce bien l'OMS qui a tranché ? Si un panel d'experts, proches de l'OMS et dont la majorité ont déjà officié auprès de Yazdan Yazdanpanah, a bien présenté le remdésivir et l'association lopinavir/riitonavir comme des pistes de traitement, un fait interpelle. Parmi ses multiples casquettes, Yazdanpanah a aussi celle d'être lui-même expert auprès de l'OMS. Et ce en tant que président de GloPID-R. GloPID-R est un réseau chargé d'orienter rapidement les financements mondiaux en cas d'épidémie, une institution à la fois alliance de groupes scientifiques et bailleur de fonds mondial, auquel participe par exemple la fondation de Bill Gates. En qualité de directeur de GloPID-R, Yazdan Yazdanpanah a lui-même participé à élaborer l'avis de l'OMS puisqu'il a dirigé avec l'organisation mondiale les 11 et 12 février dernier un forum pour définir les priorités de recherche, notamment sur la question des traitements.

Le 12 février, Yazdan Yazdanpanah affirme notamment : "Cette réunion nous a permis de définir les priorités absolues de la recherche. En tant que bailleurs de fonds, nous continuerons à mobiliser, coordonner et harmoniser notre financement (...) en partenariat avec l’OMS." Les priorités de recherches que décide de suivre l'OMS ce 12 février ? C'est Yazdan Yazdanpanah qui supervise la feuille de route pour l'Organisation mondiale de la santé et le GloPID-R. Accessible en ligne, on peut constater qu'il présente le remdésivir et l'association lopinavir/ritonavir comme prioritaires (diapositive numéro 84) à l’OMS.

Feuille de route de la recherche scientifique publiée à l'issue du forum international 
consacré aux moyens de réagir au coronavirus, organisé par l'OMS 
en collaboration avec le GloPID-R.

Dès le 31 janvier, lors d'une conférence de presse depuis son hôpital (Bichat), Yazdan Yazdanpanah s'exprime en tant qu'expert auprès de l'OMS et évoque "trois stratégies à un niveau avancé" en parlant de pistes de recherches à l'époque plus que parcellaires. Ces "trois stratégies" ? Il s'agit des trois traitements que teste aujourd'hui Discovery (remdésivir, kaletra, kaletra et interféron). Autrement dit, les grandes lignes de l'essai Discovery voient le jour ce 31 janvier, sans en avoir encore le nom.

Dans la foulée de cette conférence de presse, bien qu'il ait reconnu qu'"on a très peu de données sur son efficacité", Yazdan Yazdanpanah testera lui-même le remdésivir sur le patient chinois de 80 ans qu'il suivait à l’hôpital Bichat dans l'espoir de voir des résultats. Ce dernier décèdera le 14 février (le premier décès hors d'Asie), soit deux jours après avoir présenté le remdésivir comme prometteur à l'OMS.

Le 27 mars, Yazdan Yazdanpanah publie un article dans la revue The Lancet évoquant le remdésivir comme "candidat potentiel". Cet article s'appuie sur un panel composé des cinq premiers patients atteints de Covid-19 en Europe, dont ce patient décédé. Parmi les 23 autres signataires, on trouve plusieurs chercheurs siégeant au "board" - un comité d’experts qui conseillent la firme - de Gilead, mais aussi d'autres membres du Conseil scientifique et de REACTing comme Lila Bouadma, Denis Malvy et Bruno Lina.

LES LIENS D'INTÉRÊTS DE YAZDAN YAZDANPANAH
Si Yazdan Yazdanpanah a joué un rôle déterminant dans le déroulé des recherches thérapeutiques, qu'en est-il de ses liens avec les laboratoires qui fabriquent les molécules en jeu ? La base de données Transparence Santé nous renseigne sur des liens d'intérêts de Yazdan Yazdanpanah avec les labos dont les molécules sont testées dans Discovery : AbbVie - qui fabrique le kaletra - et Gilead - qui fabrique le remdésivir - lui ont respectivement versé 20.949 et 3.158 euros en avantages.

Mais plus que ces avantages matériels (transports, repas, hôtels...), d'autres liens d'intérêts interpellent. Yazdanpanah a lui aussi siégé au "board" de Gilead entre septembre 2014 et juin 2016. Rappelons qu'au cours de cette période, Gilead a développé le remdésivir pour tenter de lutter contre Ebola - 2014 -, médicament que Yazdan Yazdanpanah expérimentera en 2018, en tant que président de REACTing, sur la maladie africaine, sans résultat significatif.

Contrats de convention de Yazdan Yazdanpanah 
avec Gilead. Source : Base Transparence Santé.

"J'ai décidé d'arrêter mes liens d'intérêts pour être nommé directeur de l'ITMO I3M de l'Inserm en 2017. Cela fait trois ans que je n'ai plus de liens d'intérêts avec Gilead", se défend-il auprès de Marianne. Pourquoi ce délai de trois ans est-il important quand on parle de liens d'intérêts avec les labos ? Car la Haute Autorité de Santé considère que le "déclassement d’un lien d'intérêts majeur en autre lien d'intérêts peut se produire quand le lien d’intérêts a disparu depuis au moins trois ans". Traduction : si la collaboration avec un labo, peu importe sa nature et son montant, date de plus de trois ans, vous êtes autorisé à rendre un avis impliquant l'intérêt général en faveur d'une de ses molécules. Trois années écoulés et voilà donc l'objectivité et l'intérêt général retrouvés ? "Ce n'est pas à moi de répondre, en tous cas je déclare mes liens d'intérêts", nous assure Yazdan Yazdanpanah. "Disons les choses : Yazdan Yazdanpanah a eu des liens avec l'industrie pharmaceutique, et je ne dis pas que ces trois ans valent prescription, mais il n'en a pas eu depuis. Et ce qui est important avec les liens d'intérêts, c'est de les rendre publics", ajoute Jean-François Delfraissy.

BRUNO HOEN, ET LE "BOARD" DE GILEAD
Lors de la conférence de presse du 31 janvier au cours de laquelle il a exposé avant l'heure l'armature de Discovery, Yazdan Yazdanpanah développait son propos en compagnie de Bruno Hoen, qui occupe aussi une position stratégique car il est également membre du GloPID-R, qui a participé à l'élaboration du choix des molécules pour l'OMS. Bruno Hoen fait aussi partie de la commission spécialisée du HCSP qui a statué pour encadrer la politique française en termes de traitements, et autorisé le remdésivir en usage compassionnel.

Ce 31 janvier, Bruno Hoen affirmait que les premiers patients français infectés étaient traités au remdésivir "même en l'absence d'efficacité démontrée aujourd'hui", car "on estime que le rapport bénéfice/risque est favorable". Comme Yazdan Yazdanpanah, il est sujet à des liens d'intérêts stratégiques avec Gilead. D'une ampleur plus élevée : plus de 52.000 euros en avantages, rémunérations et contrats d'expertise ayant eu lieu jusqu'à fin 2019. Soit depuis moins longtemps que les fameux trois ans valant autorisation de la Haute Autorité de Santé. De 2011 à 2019, il s'est ainsi mis à disposition plusieurs fois par an pour des contrats d'expertise et d'orateur pour Gilead et d'interventions à son "board". Également au moment où le remdésivir a été développé.

Contrats de collaboration scientifique de Bruno Hoen avec Gilead. 
Source : Base Transparence Santé, via eurofordocs.fr

On observe que d'autres experts émettent des avis, notamment dans des médias, sur des molécules présentes dans Discovery et participent à cette étude tout en étant sujet à des liens d'intérêts avec les labos, plus récents que les trois ans valant autorisation de la Haute Autorité de Santé. Interrogée sur ses liens avec Gilead, Karine Lacombe se défendait de tout conflit d'intérêts en affirmant qu'elle ne participait pas à Discovery le 1er avril dernier. Elle y participe pourtant désormais avec son service de l’hôpital Saint-Antoine, et évoquait ce 30 avril des effets "prometteurs" à propos du remdésivir, qu'il "va falloir utiliser". Karine Lacombe entretient des liens d'intérêts avec Gilead qui déclare 17.000 euros de versements la concernant, entre février 2017 et fin 2019, pour des recherches portant sur le VIH. Mais aussi, de 2014 à 2019, pas moins de 40 contrats de collaboration scientifique, la majorité sans montant déclaré, et la participation au "board" du labo au moment où le remdésivir a été élaboré (2014). Elle est également consultante et membre du "board" d'AbbVie - fabriquant le kaletra - qui déclare 23.111 euros de liens d'intérêts à son sujet depuis 2014, notamment pour des collaborations portant sur l'hépatite C.

DES MILLIONS VERSÉS EN FRANCE
En France, depuis 2013, Abbvie et Gilead ont déclaré 152.684.219 et 63.401.102 euros de liens d'intérêts toutes catégories de bénéficiaires confondues : professionnels de santé, hôpitaux, académies, fondations... Parmi ces fonds, sans compter les contrats sans montant déclaré, nos professionnels de santé ont entretenu 44.833.977 euros de liens d'intérêts avec Abbvie, et 18.502.109 avec Gilead. En France, Gilead est même en mesure de mener ses propres études cliniques : au CHU de Montpellier, Jacques Reynes est coordinateur national de deux études thérapeutiques internationales sur le remdésivir... initiées directement par Gilead lui-même et pour lesquelles il a inclut 22 patients, alors qu'il dirige dans le même temps l'essai "Covidoc" (hydroxychloroquine et azithromycine), qui manque de patients. Les liens d'intérêts de Jacques Reynes ? 48.006 euros avec Gilead entre 2014 et 2019, dont de nombreux "boards".

"Gilead a atteint un tel pouvoir qu'il peut compter sur certains grands professeurs pour faire office de lobbyistes officieux."

"Ce n'est pas aberrant d'avoir des liens avec l'industrie, le problème c'est que tous les “jeunes” experts foncent les yeux fermés dans les “boards” des labos alors qu'ils siègent dans des commissions qui prennent des décisions politiques, surtout en temps de pandémie…", affirme à Marianne un ancien président d'une commission de santé publique qui connaît parfaitement les mœurs du milieu. Il précise : "Les sommes que payent les firmes sont bien plus élevées qu'il y a vingt ans, forcément, ça pousse à des dérives." Deux autres experts interrogés s'accordent à dire que l'on se dirige vers le "modèle américain" où "pourvu que vous ayez déclaré vos liens d'intérêts, même s'ils atteignent des millions, vous pouvez siéger dans une commission politique pour défendre la molécule de votre labo." En somme, vous voulez de la transparence, vous en aurez, mais pas question de se mettre en retrait. Un grand infectiologue parisien témoigne : "Gilead a atteint un tel pouvoir qu'il peut compter sur certains grands professeurs pour faire office de lobbyistes officieux, ce qui a fait que le remdésivir s'est retrouvé en haut de l'affiche, sans aucune preuve de son efficacité." Jean-François Delfraissy, président du Conseil scientifique, lui, se veut pourtant très rassurant : "La question du conflit d'intérêts, explique-t-il, ne se pose pas spécialement à l'occasion du Covid-19."

"Dans la recherche médicale, quand on s'est trompé, on retarde l'échéance de la sortie des résultats, ça permet de gagner du temps."

Reste maintenant le plus important : quand les premiers résultats de Discovery pointeront-ils leur nez ? Yazdan Yazdanpanah nous répond : "C'est très compliqué de dire quand." Dans un entretien au Monde le 1er mai dernier, il expliquait le retard des résultats de Discovery par celui des autres pays européens y ayant pris part : "Chaque pays a travaillé pour lui, et on a beaucoup de mal à coopérer. Seul le Luxembourg nous a rejoints… Le premier patient luxembourgeois, sur 60 espérés, n’a été recruté que le 30 avril…" Ces résultats devront ensuite être analysés par un comité indépendant et international. Un de ses confrères parisiens conclut : "Dans la recherche médicale, quand on s'est trompé, on retarde l'échéance de la sortie des résultats, ça permet de gagner du temps."




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