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Les études précliniques des médicaments et des éventuels vaccins menées pour le COVID-19 ont souffert jusqu’à présent du manque de modèles animaux valables. Idéalement, des animaux à reproduction rapide susceptibles de faire la même maladie que l’homme dans des conditions analogues permettent des essais en grand nombre et éliminent des candidats à l’évidence nocifs et/ou inefficaces. Ces essais précèdent l’expérimentation sur les primates non humains. 

Des souris humaines
Une équipe de l’Institut de Microbiologie et d’Epidémiologie de Pékin a mis au point une souris transgénique stable humanisée chez laquelle le gène ACE2 humain a été inséré de façon à éteindre la fonction du gène murin tout en étant sous le contrôle du promoteur du gène d’origine murine. L’ACE2 est l’enzyme de conversion de l’angiotensine de type 2 retrouvé à la surface de nombreuses cellules de l’organisme qui offre par une partie de sa structure externe par rapport à la membrane cellulaire le site de liaison du Sars-CoV-2. L’affinité de liaison pour l’ACE2 du coronavirus responsable de l’actuelle pandémie est 10 à 20 fois plus puissante que celle du virus de la pandémie de 2002-2003. Cet attachement va être suivie d’une fusion membranaire et de l’entrée du virus. Des travaux antérieurs avaient montré dès 2007 que des souris transgéniques exprimant l’ACE2 humaine étaient hautement susceptibles à l’infection par SARS-CoV. Ici la technologie dite CRISPR/Cas9 utilisant une protéine de coupe d’ADN trouvée chez une bactérie par une équipe de Berkeley en 2012 a permis une grande précision dans le lieu de l’insertion du gène humain. 

Des lots de souris ainsi ACE2 humanisées, âgées de 4,5 semaines et de 30 semaines sont infectées par le SARS-CoV-2 par voie nasale versus des souris sauvages de même souche. Le sacrifice des souris à J6 montre une multiplication du virus dans le poumon, la trachée et le cerveau des hACE2 jeunes et âgées mais pas dans leurs autres organes. Le virus est resté indétectable chez les souris sauvages. L’examen anatomopathologique des organes infectés indique une analogie des lésions observées avec celles induites par le virus chez l’homme. Une administration du virus par voie digestive chez la souris hACE2 entraîne les mêmes lésions au niveau du tractus respiratoire que celles provoquées par l’instillation nasale. 

On se la joue en bourse ? 
La firme Moderna est engagée dans la production d’un vaccin contre le SARS-CoV-2 depuis plusieurs semaines grâce en particulier aux fonds publics d’un demi-milliard de dollars dispensés par les Instituts nationaux de santé étasuniens (NIH) et à des donations privées provenant de la fondation de Bill Gates. La conception de ce vaccin est issue de celle adoptée pour le vaccin contre le CMV (cytomégalovirus) actuellement en cours d’essai clinique en phase 2 par Moderna. Le CMV est à l’origine de malformations fœtales s’il est contracté par la femme enceinte jamais exposée auparavant, d’où son intérêt en santé publique et son futur succès commercial assuré. Le développement d’un vaccin anti-CMV financé en partie par Sanofi-Pasteur a été tenté en 2009 puis abandonné devant sa faible efficacité (50% de protection par le vaccin), laquelle n’a été confirmée que trois ans après les injections faites aux femmes volontaires. 

Pour la première fois dans l’histoire de la fabrication des vaccins, des brins d’ARN codant pour des protéines significatives sont empaquetés dans une enveloppe lipidique, un liposome, et injectés pour faire produire au receveur les protéines de structures virales et provoquer une réponse immunitaire contre ces protéines. Les résultats intermédiaires pour la première phase du CMV ont été annoncés début janvier 2020. La phase deux enrôle un nombre de volontaires plus important (252 adultes sains) que la première, elle vérifie la non toxicité, la tolérance des doses essayées dans la phase précédente tout en commençant à établir les premiers éléments de l’efficacité au delà de la simple tolérance du produit. Les résultats sont escomptés pour fin 2020. 

Ainsi, des sommes extravagantes ont été investies dans une technologie jusque-là jamais encore éprouvée de façon certaine. On pourrait tout aussi bien présenter au receveur la protéine virale et provoquer la réaction immune escomptée. 

Une équipe pluridisciplinaire de l’Université de Pittsburgh a publié dès le 2 avril les résultats de sa fabrication de la protéine de pointe S, à la fois responsable de l’invasion virale et très immunogène. Elle a été produite sous une forme de trimère imitant la structure virale native et elle est administrable par voie transcutanée à l’aide d’un dispositif de micro-aiguilles un peu comme la voie par scarification qui fut utilisée pour la variole, modalité très reproductible. 

Cependant, les investissements et les regards sont dirigés essentiellement sur Moderna alors que les résultats complets de la phase 1 impliquant 45 sujets sains ne sont pas encore connus. Il a suffi de l’annonce d’une réponse immunitaire chez 8 volontaires (sur 45) pour enflammer les investisseurs et faire grimper la valeur de l’action de +23%.

Peu de jours après cette valorisation, le responsable financier et le médecin chef de la firme ont vendu leurs stock options pour 30 millions de dollars. Une fois connue cette opération commise par des actionnaires de l’ « intérieur », l’action a chuté

Il n’est en effet jamais de bon augure que des initiés se débarrassent de leur portefeuille d’actions. Le vaccin anti-CMV au stade actuel de son développement n’a peut-être pas donné les résultats espérés…. 

La souche murine ‘humanisée’ avec le gène hACE2 devrait permettre s’il se confirmait qu’elle était un bon modèle de la maladie humaine d’éviter des essais prématurés sur des humains, inutilement risqués et faussement prometteurs. Mais il est vrai qu’établir pas-à-pas des résultats solides empêcherait de folles spéculations sur les marchés boursiers, rentables uniquement pour quelques privilégiés. 

Il est vrai aussi que chercher obstinément, dans l’ombre et humblement, en évitant d’ébruiter des résultats partiels, n’est bon ni pour la notoriété (momentanée et illusoire) ni pour les marchands de scoops ni non pour les mouvements spéculatifs. Il est aussi vrai que colliger des faisceaux d’arguments pour établir quelques donnée robuste prend du temps et que cette époque ne se satisfait que de l’instantané monolithique et sans nuance. Enfin, aider à faire apparaître ce qui demain pourra être remis en cause ne saurait être soumis à un tribunal populaire à l’instar de celui des téléréalités où les juges votent selon une humeur et non un avis éclairé. 

Les ruses virales
Un agent viral devient pathogène pour l’hôte dès lors qu’il a subi une pression sélective pour déjouer la richesse et la complexité de sa défense immunitaire. Cette chose vivante qui n’a ni métabolisme propre ni sexualité n’a qu’une ‘ambition’ se multiplier sans cesse. Il utilise un minimum de matériau et chacun de ses composants a une fonction structurelle ou fonctionnelle précise, parfois par ‘économie de moyens’, il accomplit plusieurs fonctions dont certaines sont dédiées à détourner au profit de sa multiplication les outils qu’ils prélève chez l’hôte. 

Il commence à émerger au bout de quelques mois depuis l’apparition du SARS-Cov-2 des hypothèses sérieuses d’une stratégie originale qui met en défaut le système immunitaire humain. Il bloque en intervenant à différents niveaux la synthèse et l’action des Interférons de type I et III. Les Interférons sont une famille de petites molécules qui interviennent en première ligne dans la réponse immune innée, non spécifique du pathogène. Ils induisent une résistance cellulaire et activent la réponse immunitaire adaptative spécifique au pathogène secondaire et plus tardive. Leur synthèse est induite par des molécules détectrices d’anomalies. La présence de matériel génétique inhabituel dans les cellules, typiquement un brin d’ARN avec un certain sens de lecture dans le cytoplasme cellulaire, est une anomalie repérée par des ‘détecteurs’ de forme qui vont activer la synthèse des interférons. Quatre voies sont adoptées pour accomplir cette mise en défaut. 

Les coronavirus trompent les ‘détecteurs de forme’. Ils se multiplient à l’intérieur de vésicules à double membrane et ne sont pas libres dans le cytoplasme. La terminaison de leur ARN dissemblable de celle de l’hôte est camouflée par des adjonctions de radicaux qui simulent la terminaison d’un ARN natif et échappent ainsi à la surveillance. 

Une protéine non structurale virale bloque la translocation des gènes qui codent pour les interférons. 

Les coronavirus agissent à un troisième niveau en empêchant l’effectuation des Interférons par blocage de leurs récepteurs. 

Enfin, ces virus parviennent à bloquer leur action en interdisant la fonction effectrice des gènes qu’ils mobilisent. 

Il a été vérifié sur les cellules nasales infectées d’animaux comme chez le furet infecté l’absence de production des interférons mais une très forte sécrétion de cytokines pro-inflammatoires. Ce profil de transcription a été confirmé sur deux échantillons pulmonaires humains prélevés post mortem comparés à ceux de deux patients sains. De même, le dosage au niveau circulant chez les patients a confirmé que les patients infectés sont négatifs pour l’interféron alors qu’ils ont en surabondance des cytokines. 

Il semble que l’on peut attribuer à ce déséquilibre, déficit en Interféron initial et excès de cytokines prématurément, un des mécanismes de la pathogénèse de l’infection. 

Une voie thérapeutique est ouverte pour l’emploi d’interféron aux premiers stades de la maladie voire en préventif par instillation nasale. Ceci pose au moins un double problème. Quel interféron choisir ? Comment définir le stade précoce de la maladie dont on sait qu’elle peut revêtir des formes très atténuées et d’autres d’évolution plutôt foudroyante. 

Le complot du complexe majeur d’histocompatibilité
Les complexes majeurs d’histocompatibilité (MHC) sont des molécules de structure assez analogue à celle des anticorps que l’on retrouve à la surface des cellules. Celui de classe I est ubiquitaire présent sur toutes les cellules nucléées en dehors de celles de la lignée germinale. L’antigène du pathogène se loge dans une poche du MHC, lequel est identifié comme un Non Soi par un lymphocyte CD 8, inhibiteur ou tueur, cytotoxique. Une diminution de l’expression du MHC de classe I déclenche l’activité de cellules innées dites tueuses naturelles qui la détruisent, c’est le cas des cellules tumorales qui échappent cependant aux lymphocytes éduqués. 

Le complexe de classe II se trouve sur les cellules dites présentatrices d’antigènes (APC), essentiellement les cellules du système immunitaire, macrophages, lymphocytes B et cellules dendritiques. Pour qu’un antigène soit pris en charge par le système immunitaire adaptatif, il faut qu’il lui soit présenté à la surface d’une cellule dite présentatrice d’antigène dans le contexte d’une MHC II après avoir subi un processus de transformations à l’intérieur de la cellule APC. Ceci déclenche la différenciation des lymphocytes T naïfs en cellules auxiliaires. 

Le virus SARS-CoV-2 possède une molécule non structurelle ORF 8 de 121 acides aminés qui est responsable de la diminution du MHC I à la surface des cellules nucléées qu’il infecte, les rendant non identifiables comme cibles à éliminer pour les cellules T CD8 mais alors elles sont susceptibles d’être éliminées par les tueuses naturelles (NK pour natural killer). 

L’étude de la variation entre les différentes souches de SARS-CoV-2, issues d’une bibliothèque partagée entre tous les virologues du monde, montre une très haute homologie entre elles, située entre 99,91% et 99,79%. La région qui montre le plus de variations concerne des zones non structurales dont cette protéine ORF 8. Les mutations subies par ORF 8 ne modifient en rien la pathogénicité virale ni sa transmission, comme si cette zone impliquant ORF 8 n’était pas essentielle pour le virus. 

Cette disparition des molécules du MHC à la surface des cellules infectées est une stratégie également employée par les virus de l’herpès. 

L’HIV dispose de la protéine Nef essentielle pour sa pathogénicité qui exerce un très nombre de fonctions. Très bien étudiée, de structure parfaitement connue, elle entre en interaction par ses zones flexibles avec les molécules CD4 des lymphocytes T auxiliaires et le complexe MHC I et II en réduisant leur expression à la surface des cellules. 

Ainsi, SARS-Cov-2, HIV et les virus de l’Herpès parviennent par le biais de protéines différentes à faire sous-exprimer les complexes majeurs d’histocompatibilité dans les cellules infectées chez l’hôte envahi. 

Un même mécanisme partagé -mais pas les moyens de sa mise en œuvre- a suffi pour faire penser à certains, ignorant tout de la virologie et de l’immunologie, que le SARS-CoV-2 a une structure commune avec l’HIV. Donc, le SARS-Cov-2 résulterait bien d’une manipulation génétique humaine. Le site zerohedge.com s’enfonce dans des théories infondées et perd de sa crédibilité d’autant qu’il s’appuie pour étayer ses convictions sinophobes sur les dires farfelus de l’un des découvreurs de l’HIV qui a sombré dans le gâtisme. 

L’HIV tue son hôte lentement parce qu’il détruit ses défenses contre les infections, parasitant et détruisant préférentiellement les lymphocytes auxiliaires, les T4 mais aussi en réduisant leur expression. L’inhibition de sa réplication par des molécules antivirales, anti protéases et analogues nucléotidiques, ont transformé le SIDA en maladie chronique. 

Le SARS-CoV-2 tue rapidement son hôte probablement par des destructions tissulaires, pulmonaires surtout, une inflammation intense liée à l’orage des cytokines donnant toutes sortes de désordres comme une coagulation intravasculaire disséminée. 

Les deux virus partagent (anecdotiquement) un moyen commun de faire échapper les cellules qu’ils infectent à la surveillance du système immun éduqué mais pas au système inné qui lui s’active quand apparaissent des cellules nues sans MHC. Cette modalité ne s’effectue pas grâce au même substrat moléculaire et n’emprunte sans doute pas les mêmes voies enzymatiques, tout ceci ne peut en aucun cas faire supposer une filiation entre eux. 

Certains avaient parlé de guerre concernant la pandémie du COVID-19. L’analogie est à première vue emphatique et inappropriée. 

Sauf pour l’une des victimes, la vérité, ici la vérité scientifique faite d’avancées, de reculs, d’hésitations, d’hypothèses et parfois d’une élaboration solide, vérifiée expérimentalement de façon circonscrite à une échelle temporelle donnée. 

La métaphore guerrière rencontre une résonnance aussi en ce que se déploie la poursuite d’une guerre froide à coups de tweets émis par des matamores. 

Enfin, une guerre permanente se perpétue, celle contre les Gueux, sous la forme insidieuse d’un Etat d’urgence sanitaire - véritable état d’exception où se dissolvent les derniers droits. 

Dr Badia Benjelloun 
30 Mai 2020. 





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